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项目介绍

阿普司特,阿普斯特,Apremilast原料和片剂

时间:2015-04-18

                                                                            
 本项目寻求与国内外制药厂合作。本公司拟将晶型II全球或中国以外的专利申请权转让给国外大型仿制药公司,希望熟悉国外大型仿制药公司的人士引荐,一旦合作成功定有重谢!                                                                        
【适应症】银屑病(牛皮癣)关节炎,银屑病(牛皮癣)等
【规格】10mg,20mg,30mg
【类别】3+3
  银屑病(俗称“牛皮癣”)是免疫介导的非传染性慢性炎性皮肤病,病因不明。全球银屑病患者估计有1.25亿。而银屑病关节炎(Psoriatic arthritis,PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节病。在美国,PsA患病率为0.1%,银屑病患者约5%~7%发生关节炎。初步统计我国PsA患病率约为1.23‰。据估计,世界各地有近3800万人罹患银屑病关节炎。
  现有药物治疗的目的主要在于缓解疼痛,延缓关节破坏,控制皮肤损害,而毒副作用大,特别对胃,肝损伤较大。因而有必要需找使用方便、更为有效且毒副作用轻的药物。
 阿普司特(Apremilast是由美国Celgene生物技术公司开发的治疗银屑病及银屑病关节炎药物,2014年3月底该药获得FDA批准其作为治疗银屑病性关节炎,2014年9月23日,美国食品药品管理局(FDA)又核准该药用于治疗适用于光疗或全身疗法的中重度斑块状银屑病患者。2014年11月获准在欧洲上市。作为磷酸二酯酶4 (PDE4)的小分子抑制剂,本品特定作用于单磷酸环腺苷酸(cAMP),PDE4抑制可导致细胞内cAMP水平升高,能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。OTEZLA是唯一获得FDA核准的用于治疗银屑病及银屑病关节炎的口服药物。
  Celgene Corporation炎症和免疫部总裁Scott Smith说:“OTEZLA为广大斑块状银屑病患者提供了有价值的治疗选择,包括初治患者和经治患者,以及既往用过生物制剂或传统全身药物的患者。FDA核准OTEZLA用于斑块状银屑病,加上既往核准用于银屑病关节炎,体现了Celgene拓展科研疆域、从而改善全球慢性炎性疾病患者生活的承诺。”
  本品的主要不良反应为:抑郁症1.0% (10/998):体重减轻:OTEZLA用药患者中10%报告体重减轻5-10%,安慰剂组为3.3%。apremilast发生严重不良反应的几率为3.6%,仅仅略高于安慰剂组(3.2%),并且未见对淋巴系统的影响。
【市场前景】
   阿普司特作为一种磷酸二酯酶4 (PDE4)的小分子抑制剂,作用机制新颖,目前正在进行多种疾病的临床研究,如强直性脊柱炎,类风湿性关节炎,特应性皮炎,白塞病口腔溃疡等。国外公司预计销售额最高可以达到20亿美元。另外,因其在白塞病口腔溃疡II期临床试验中优越表现被FDA以及EMEA同时授予治疗白塞病口腔溃疡的孤儿药地位,未来的市场前景将更为广阔。
【知识产权情况】
经检索,本品不存在化合物专利和制剂专利,塞尔基因公司后来申请了晶型专利,晶型涉及A,B,C,D,E,F,G。其中,塞尔基因公司分案申请专利CN201210138949以及CN201210138947分别对晶型B和F进一步提出权利要求,晶型专利申请优先权日期20083月,到期日为20283月,国内暂未授权,但该晶型专利在欧洲及日本已获授权。使用晶型B作活性成分的制剂的X粉末衍射图谱会显示晶型B的独有的特征峰,因而一旦晶型专利授权,任何申报晶型B的公司将会因为侵犯专利而无法上市销售。
我公司已申请了阿普司特原料药产业化工艺专利1篇(CN201410335852.6制备阿普司特及其中间体的产业化方法,申请日期2014.7.15)以及晶型专利2篇(CN201410420960.3一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特多晶型I及其制备方法,申请日期2014.8.25;CN201410679640.X:一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特多晶型II及其制备方法,申请日期2014.11.24)。2015年3月我公司重新提交了更为全面详细的有关晶型II的专利申请。作为一种全新的晶型,未来晶型II的专利可考虑申请世界专利,并进入欧美日发达国家。
  我公司研发的晶型II的X粉末衍射图谱完全不同于现有文献报道的晶型A,B,C,D,E,F,G以及我公司先前研究的晶型I,其DSC图谱显示单峰,TG图显示不含结晶水或结晶溶剂,熔点为145-151度。特别有利得的是,目前我们找到方法将晶型B及其他晶型悬浮于某种溶剂、加热下不经溶解就直接转化为晶型II,这直接证明了晶型II是热力学更稳定的晶型。大鼠和比格犬的体内药代动力学实验显示两者无太大区别,在雌性大鼠体内,晶型II活性更强。体外溶解性实验显示两者基本无差异。
  众所周知,知识产权在今天企业的经营中扮演越来越重要的角色。阿普司特晶型II成功开发将避免企业未来花费巨大财力,人力而又不能上市的尴尬,企业可以名正言顺的使用自己研发的晶型II上市销售,同时有助于企业未来市场的推广宣传。
   有钱就任性,有晶型专利更可以任性!
【工作进展】
  目前已完成原料药小试和中试工艺研究,制剂处方小试中试工艺研究,原料和制剂的稳定性研究正在考察中。因完善现有工作,预计申报时间在2015年5月。
 

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